Tháng 12/ 2010, lần đầu tiên ở Việt Nam xảy ra một cuộc khiếu kiện giữa Công ty F. Hoffman La Roche A.G (Thụy Sĩ) với một công ty dược phẩm đầu tư trực tiếp nước ngoài tại Việt Nam - Công ty Nanogen (Hoa Kỳ) - về chế phẩm Pegano chứa interferon alfa-2a mà phía công ty Thụy Sĩ cho là bị vi phạm bản quyền. Đây có thể là trường hợp tranh chấp bản quyền sở hữu trí tuệ đầu tiên ở Việt Nam giữa các chế phẩm biologic và chế phẩm biosimilar. Báo Sức khỏe và Đời sống xin giới thiệu với bạn đọc bài của PGS.TS. Lê Văn Truyền - chuyên gia cao cấp dược học - giới thiệu khái quát về các biologic và các biosimilar. Các chế phẩm sinh học (biologic) Ngày nay, trong công tác phòng và chữa bệnh, bên cạnh các thuốc hóa dược (pharmaceuticals), nhóm các chế phẩm sinh học (biologic) có một vai trò đặc biệt quan trọng trong công tác phòng bệnh và điều trị. Các chế phẩm sinh học đáp ứng nhu cầu điều trị ở những lĩnh vực mà các thuốc hóa dược không có hoặc ít có tác dụng (một số bệnh ung thư và bệnh do di truyền) và điều đặc biệt là các chế phẩm sinh học thường rất đắt. Các chế phẩm này thường là các protein điều chế bằng công nghệ sinh học, các chế phẩm DNA tái tổ hợp hoặc là các kháng thể đơn dòng. Trong hơn 30 năm qua, các công ty công nghệ sinh học đã sản xuất được nhiều chế phẩm sinh học có được thành công vang dội về mặt lâm sàng, bắt đầu với insulin người, hormon sinh trưởng người và erythropoietin (được FDA Hoa Kỳ cấp phép vào các năm 1982, 1985 và 1989). Nhiều chế phẩm sinh học quan trọng đã được cấp phép lưu hành trên thị trường như các chế phẩm kháng thể đơn dòng (Mabs): Herceptin (trastuzumab), Rituxan (rituximab) và Humira (adalimumab), các insulin người như Humulin, Novolin, các interferon như Intron-A (interferon alpha2b), Avonex (interferon-beta), các hormon tăng trưởng người như Humantrope (somatropin), Nutropin (somatropin), các chế phẩm của erythropoietin như Procrir, Epogen… Thị trường các chế phẩm này đạt 13 tỷ USD vào năm 2005. Năm 2006, IMS đã công bố các số liệu về các doanh số 6 nhóm chế phẩm sinh học “bom tấn” (blockbuster) lên đến nhiều tỉ USD với dự đoán khá lạc quan về doanh số 2010. Đặc điểm của việc nghiên cứu phát minh các chế phẩm sinh học là chi phí cho quá trình nghiên cứu - phát triển rất cao: khoảng 50 -100 triệu USD so với việc nghiên cứu tổng hợp một phân tử hóa dược hữu cơ (chi phí khoảng 1 - 5 triệu USD) do các nguyên nhân sau đây: Các chế phẩm sinh học là các phân tử hóa học phức tạp và kích thước lớn và có cơ chế tác dụng rất phức tạp. Các chế phẩm này thường là các protein có kích thước phân tử lớn gấp từ 100 - 1.000 lần so với các chất hóa học phân tử nhỏ. Mối liên quan giữa dược động học và hiệu quả lâm sàng thường không rõ ràng, ít có các chỉ số xác định. Các chế phẩm sinh học thường có nhiều mục tiêu tác dụng. Thử nghiệm các chế phẩm này thường rất khó thực hiện và kết quả có thể mơ hồ. Một số phương tiện phân tích hiện đại đôi khi không thể phát hiện sự khác biệt về cấu trúc (phân tử) liên quan đến sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng. Chi phí nghiên cứu – phát triển và chi phí sản xuất cao dẫn đến giá cả và chi phí điều trị cao khi sử dụng các chế phẩm sinh học là một rào cản đối với các nước đang phát triển và đối với bệnh nhân nghèo. Điều đó giải thích tại sao từ 30 - 50% thị phần các nhóm chế phẩm quan trọng nhất thuộc Hoa Kỳ. Và điều gì cần đến cũng phải đến, tương tự như trường hợp các biệt dược hóa dược phát minh, nhiều công ty công nghệ sinh học đã tiến hành nghiên cứu để đúng vào thời điểm các chế phẩm này hết bản quyền là có thể tung ra thị trường các sản phẩm thay thế với giá rẻ hơn. Các dược phẩm thay thế các hóa dược thường được gọi là các thuốc generic. Trong trường hợp các chế phẩm sinh học, các sản phẩm thay thế thường được gọi là các biosimilar (các chế phẩm sinh học tương tự) hoặc các “Follow on Biologics-FOB” (các chế phẩm sinh học làm theo).
Các phiên bản thay thế biosimilar Chế phẩm sinh học tương tự/chế phẩm sinh học làm theo (biosimilar hoặc follow-on biologics) là thuật ngữ dùng để chỉ những phiên bản tiếp theo được chính thức công nhận của thuốc sinh học đã phát minh được sản xuất sau khi các chế phẩm phát minh đã kết thúc độc quyền sở hữu trí tuệ. Ở Canada, người ta còn dùng thuật ngữ các SEB (Subsequent Entry Biologics) để chỉ các biosimilar. Để cấp phép lưu hành cho các chế phẩm này, một yếu tố cơ bản là phải so sánh các chế phẩm này với các chế phẩm phát minh. Khác với các thuốc có phân tử hóa học nhỏ, các chế phẩm sinh học thường là các hợp chất phân tử lớn, phức tạp và rất nhạy cảm đối với những thay đổi của các quy trình sản xuất. Các hãng sản xuất các biosimilar rất khó tiếp cận với các dòng tế bào gốc nguyên thủy và các ngân hàng tế bào gốc và cũng không có các quy trình lên men và tinh chế chính xác cũng như các hoạt chất. Vì vậy, các tạp chất và các sản phẩm giáng phân trong quá trình sản xuất có thể đưa lại các hệ quả đối với sức khỏe người sử dụng. Kể từ khi bằng phát minh sáng chế các chế phẩm sinh học tái tổ hợp được duyệt kết thúc thời hạn (ví dụ insulin, hormon tăng trưởng của người, các interferon, erythropoietin và một số chế phẩm khác), các chế phẩm tương tự (biosimilar) của các chế phẩm này đã được một số công ty công nghệ sinh học sản xuất. Cơ quan quản lý dược Cộng đồng châu Âu đã thông qua một quy trình xét duyệt để cấp phép cho các sản phẩm làm theo các chế phẩm sinh học đã được cấp phép được gọi là “chế phẩm y sinh tương tự” (similar biological medicinal product, gọi tắt là biosimilar). Quy trình xét duyệt này dựa trên so sánh tính tương đương của chế phẩm so với chế phẩm phát minh hiện hữu. Hạ viện Hoa Kỳ cũng đã thông qua Luật về các biosimilar vào ngày 17/3/2009. FDA Hoa Kỳ được ủy quyền cấp phép các biosimilar, kể cả việc cấp phép cho các chế phẩm này thay thế cho các chế phẩm đối chứng theo Luật Bảo vệ và chăm sóc sức khỏe được Tổng thống Obama ký ngày 23/3/2010. Những thách thức pháp lý và khoa học Luật về cạnh tranh giá cả chế phẩm sinh học và sáng chế (Biologics Price Competition and Innovation: BPCIA) của Hoa Kỳ, ban hành tháng 10/2010 là một phần của bộ Luật bảo vệ và chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ đã định nghĩa các biosimilar là những “sản phẩm rất tương tự với các chế phẩm sinh học phát minh mặc dù có những khác biệt nhỏ trong các thành phần không có tác dụng lâm sàng” và “các chế phẩm biosimilar không có những khác biệt về lâm sàng… liên quan đến độ an toàn, độ tinh khiết và hiệu lực của chế phẩm”. Luật BPCIA cũng xác định “các biosimilar có thể thay thế được các chế phẩm sinh học phát minh trong điều trị mà không cần sự can thiệp của thầy thuốc”. Luật BPCIA cũng quy định trong 12 năm kể từ khi chế phẩm sinh học phát minh được đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ, cơ quan quản lý dược phẩm sẽ không cấp phép cho các biosimilar. Sau đó, khi cấp phép cho biosimilar cơ quan quản lý cần đánh giá trên hai phương diện: tính tương tự về sinh học (biosimilarity) và khả năng thay thế được (interchangeability) so với chế phẩm sinh học phát minh. Để đánh giá các vấn đề trên cần có sự so sánh toàn diện hai loại chế phẩm biologic và biosimilar về các đặc điểm sinh hóa, đặc điểm phi lâm sàng, đặc điểm lâm sàng, kiến thức về sản phẩm (các thuộc tính trọng yếu, cấu trúc phân tử, độ ổn định…), quy trình sản xuất (các thông số quy trình trọng yếu, mối quan hệ giữa các thông số quy trình và thuộc tính chất lượng trọng yếu của chế phẩm), nguồn gốc và nguyên nhân của sự khác biệt giữa hai chế phẩm… Có thể tóm tắt sự khác biệt cơ bản giữa sản xuất các generic hóa dược và các biosimilar sinh học là đối với các generic quá trình chủ yếu dựa vào các kiến thức phân tích và hóa học trong khi đối với các biosimilar cần đến sự hiểu biết sâu sắc về sinh học phân tử và sinh học. Chính vì vậy cần phải quy định các tiêu chí và dữ liệu phi lâm sàng và lâm sàng làm cơ sở cho các cơ quan quản lý tiến hành so sánh tính tương tự và khả năng thay thế của các biosimilar. Đồng thời, cần phải có sự giám sát hậu mại và chương trình kiểm soát rủi ro sau khi cấp phép các biosimilar. Rất tiếc, như đã trình bày ở trên, hiện nay trên bình diện quốc tế, hệ thống pháp luật và quy chế quản lý các biosimilar đang còn trong quá trình xây dựng và hoàn thiện và đó có thể là khe hở để nảy sinh các vấn đề về y học, sự an toàn của người bệnh và những tranh cãi, khiếu kiện pháp lý về các biologic và biosimilar. PGS.TS.Lê Văn Truyền(Chuyên gia cao cấp dược học)
Công nghệ sinh học đã cung cấp giải pháp cho rất nhiều bệnh hiểm nghèo của con người. Trên thế giới, số phận của hơn 300 triệu người đã thay đổi nhờ vào thuốc từ công nghệ sinh học. Ngày nay bệnh nhân đã có thể tiếp cận hơn 150 thuốc, vacxin từ công nghệ sinh học và con số đó vẫn đang tăng lên từng ngày. Các chế phẩm sinh học đang được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau trong y học, từ việc chẩn đoán đến chữa bệnh. Những chế phẩm sinh học được dùng để chữa bệnh được gọi là thuốc sinh học. Nhiều thuốc sinh học đã được dùng phổ biến trong điều trị như: insulin, hormone tăng trưởng người, erythropoietin, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF), interferon-alpha (INF-alpha) và kháng thể đơn dòng như rituximab và trastuzumab. Khi thời gian bảo hộ bản quyền hết hiệu lực, các thuốc sinh học gốc (do các công ty nghiên cứu phát triển đầu tiên sản xuất) sẽ được các hãng bào chế khác cố gắng nghiên cứu sản xuất, đưa ra lưu thông trên thị trường, tạo thành một nhóm các loại thuốc gọi là các thuốc sinh học tương tự (Biosimilars). Thuốc sinh học tương tự (Biosimilars) Thuốc sinh học tương tự là một sinh phẩm có sự tương tự về chất lượng, an toàn và hiệu quả lâm sàng so với sản phẩm thuốc sinh học tham chiếu đã được cấp phép. Không giống như các thuốc hóa dược generic, rất khó để tiêu chuẩn hóa các thuốc sinh học tương tự, do chúng là các sản phẩm có cấu tạo phức tạp dựa trên những quy trình sản xuất phức tạp. Đặc tính của thuốc sinh học tương tự hầu như không thể định rõ hoàn toàn, nó tương tự nhưng không hoàn toàn giống với thuốc tham chiếu. Quy trình sản xuất Biosimilars khá phức tạp, được thực hiện trong tế bào sống với nhiều bước tinh sạch sản xuất. Hơn nữa, chỉ cần một thay đổi nhỏ tổng quá trình sản xuất có thể biến đổi cấu trúc và chức năng của protein thuốc. Có rất nhiều tranh cãi xung quanh việc định nghĩa, cấp phép cho thuốc biosimilar. Trọng tâm của những tranh cãi này là sự khác biệt giữa thuốc biosimilar và sự sao chép đơn giản các thuốc hóa dược. Trong khi các thuốc hóa dược generic là những bản sao y hệt, dựa trên một định nghĩa rõ ràng về “tính giống nhau”, không thể định nghĩa tương tự cho thuốc biosimilar vì bản chất của chúng và sự phức tạp trong quá trình sản xuất. Phân tích và các thử nghiệm tiền lâm sàng không đủ để chứng minh tính giống nhau hoặc tính tương đương của hai sản phẩm sinh học. Ngay cả các công ty, khi bắt đầu dây chuyền sản xuất thuốc mới cũng gặp khó khăn khi muốn tái lập qui trình y hệt như cũ. Kết quả là các nhà khoa học tin rằng cần có các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng thích hợp để chứng minh rằng một thuốc biosimilar có cùng đặc tính lâm sàng như thuốc cũ. Căn cứ pháp lý của việc chấp thuận thuốc biosimilar ở Châu Âu được hướng dẫn bởi Cục Đánh giá Thuốc Châu Âu (EMEA). Đối với Mỹ, để được cấp phép là thuốc biosimilar, một sản phẩm phải gần giống với “sản phẩm so sánh” (một thuốc sinh học đã được FDA cấp phép trước đó).Dù có thể có khác biệt trong các thành phần không hoạt tính, về mặt an toàn, tinh khiết và tác dụng không được có khác biệt lâm sàng mang ý nghĩa thống kê. Ngoài ra: – Thuốc biosimilar phải có cơ chế tác động tương tự sản phẩm so sánh; – Các chỉ định cho một thuốc biosimilar đều đã được phê chuẩn cho sản phẩm so sánh trước đó; – Đường sử dụng, liều và dược lực phải tương tự như sản phẩm so sánh. Thị trường toàn cầu của các thuốc sinh học tương tự đang phát triển nhanh chóng do các bản quyền sáng chế các thuốc sinh học gốc quan trọng đã và đang sắp hết hạn. Thuốc sinh học là một trong những biện pháp điều trị tốn kém nhất, do vậy đã dẫn đến nhu cầu cao về những sản phẩm thay thế với chi phí thấp hơn. Ở các thị trường mới nổi, các thuốc sinh học tương tự đã cung cấp một giải pháp với mức giá phải chăng hơn, phù hợp hơn với các nền kinh tế mà nơi đó các phương pháp điều trị đắt tiền là không khả thi về mặt tài chính đối với người dân. Tuy nhiên vẫn còn một số lo ngại về tính an toàn và hiệu quả của những loại thuốc này đối với người bệnh. Các công ty dược sinh học hàng đầu đã và đang đầu tư để nghiên cứu và phát triển nhiều loại thuốc sinh học tương tự quan trọng. Tính đến nay đã có 9 loại thuốc sinh học tương tự, được bán dưới 23 nhãn hiệu riêng biệt được cấp phép tại Hoa Kỳ, con số này đối với thị trường châu Âu là 17 loại thuốc với hơn 50 nhãn hiệu. Thị trường này sẽ còn tiếp tục phát triển khi thời gian bảo hộ bản quyền sáng chế của nhiều thuốc sinh học gốc quan trọng khác hết hạn trong những năm tới. Quá trình phát triển và sản xuất thuốc sinh học tương tự Các thuốc sinh học có bản chất là protein, được sản xuất thông qua một quy trình phức tạp, bắt nguồn từ công nghệ DNA tái tổ hợp và được tạo ra từ chính những tế bào sống. Điều này khiến cho các nhà sản xuất thuốc sinh học tương tự rất khó để mô phỏng, tái tạo lại các quy trình sản xuất sinh học cũng như các điều kiện môi trường được sử dụng trong quá trình phát triển các sản phẩm gốc. Vì vậy, các thuốc sinh học tương tự rất khó để có thể giống hoàn toàn với các sản phẩm tham chiếu gốc. Bước đầu tiên trong quá trình sản xuất, trình tự DNA mã hóa cho protein trong thuốc sinh học sẽ được xác định, phân lập, gắn vào một vector và được đưa vào bộ gen của một tế bào chủ thích hợp. Một ngân hàng tế bào chủ với các tế bào giống hệt nhau, tạo ra protein mong muốn được thiết lập thông qua sàng lọc và lựa chọn tế bào. Ngân hàng đó sẽ được sử dụng để nuôi cấy ở quy mô khác nhau để xác định các điều kiện thích hợp nhằm tối ưu hóa sản xuất protein. Trong các quá trình sau lên men, các protein không mong muốn và các tạp chất sẽ được loại khỏi dịch nuôi cấy. Protein sau khi thu hoạch được phân tích về cấu trúc và hiệu quả sinh học thông qua một số phương pháp phân tích hóa lý và sinh học. Cuối cùng, các protein đã tinh sạch sẽ được bào chế với các tá dược (như các chất chống oxy hóa, chất thẩm thấu hay chất đệm…) và được đóng gói, bảo quản trong điều kiện thích hợp. Do quy trình sản xuất rất phức tạp, việc sửa đổi bất kỳ bước nào trong sản xuất thuốc sinh học tương tự (ví dụ: sử dụng hệ thống vectơ, hệ thống tế bào chủ hoặc môi trường nuôi cấy, phương pháp sản xuất, tinh chế và tá dược khác) đều có thể làm thay đổi hiệu quả và an toàn của một sản phẩm. Do vậy, các nhà sản xuất cần phải đánh giá tác động của những thay đổi đó bằng các phương pháp phân tích, kiểm tra, cũng như các nghiên cứu lâm sàng thích hợp để đảm bảo rằng những thay đổi đó không ảnh hưởng xấu đến chất lượng, độ tinh khiết, hiệu lực, tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Đó cũng là điều mà các cơ quan quản lý cần giải quyết khi đánh giá, phê duyệt các thuốc sinh học tương tự. Cơ hội phát triển Mục đích của việc phát triển thuốc sinh học tương tự là giảm chi phí so với thuốc gốc và chiếm thị phần của chúng. Một khi thời gian bảo hộ bản quyền sáng chế của càng nhiều các thuốc sinh học gốc hết hạn, thị trường các thuốc sinh học tương tự sẽ càng phát triển. Do vậy thị trường cạnh tranh sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc ủng hộ phát triển các thuốc sinh học tương tự. Các thuốc sinh học tương tự được dự tính sẽ rẻ hơn 20% – 40% so với các sản phẩm gốc. Những suy đoán này xuất phát từ thực tế là các thuốc sinh học tương tự của epoetin và filgrastim có giá thấp hơn 30% – 40% so với thuốc gốc. Nhu cầu về thuốc sinh học đang gia tăng trong nhiều lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, cơ quan thống kê y tế liên lục địa của Hoa Kỳ dự báo thị trường thuốc sinh học toàn cầu sẽ đạt 250 tỷ USD vào năm 2020, trong đó chiếm thị phần lớn là các thuốc kháng thể đơn dòng. Trong số này các thuốc sinh học tương tự được cho là sẽ chiếm 4 – 10%, trị giá khoảng 10 – 25 tỷ USD. Tuy nhiên tỷ lệ này còn có thể tăng lên khi 12 sản phẩm chia sẻ 40% thị phần thuốc sinh học hiện tại sẽ hết thời gian bảo hộ bản quyền vào năm 2020. Hiện đang có hơn 1000 quy trình nghiên cứu phát triển đang được tiến hành cho việc nghiên cứu sản xuất thuốc sinh học tương tự của hơn 100 thuốc sinh học gốc trên thị trường. Mặc dù đòi hỏi một sự đầu tư đáng kể về thời gian và tiền bạc, nhưng việc phát triển các loại thuốc sinh học tương tự sẽ giúp tiết kiệm chi phí nhiều hơn so với phát triển các loại thuốc mới. Do vậy, tốc độ tăng trưởng của các loại thuốc sinh học tương tự được dự đoán sẽ tiếp tục gia tăng. Ngành công nghiệp thuốc sinh học tương tự sẽ mang lại nhiều lợi ích cho cả khoa học và chăm sóc sức khỏe. Tổng hợp và biên tập: Ngọc Anh Tham khảo: Link bài viết tham khảo: |
