Khi kê đơn thuốc từ hai loại trở lên, người thầy thuốc phải cân nhắc đến sự tương tác giữa các thuốc, làm sao phải có lợi, nếu không thì hại chỉ nhỏ và ít nhất. Ít khi đi khám bệnh mà thầy thuốc chỉ ghi một loại thuốc trong đơn, ngược lại có đến 3 - 4 loại, thậm chí cả 5 - 6 loại. Lắm lúc người bệnh không đi khám mà tự đến nhà thuốc mua dưới sự hướng dẫn của nhân viên bán thuốc, cũng phải mua 4 - 5 loại thuốc.  Tương tác thuốc sẽ xảy ra khi dùng từ hai thuốc trở lên. Có một điều ít ai chú ý là cứ hai thứ thuốc vào cơ thể thì đã có tương tác với nhau rồi, khỏi phải cần đến nhiều thứ thuốc. Tương tác có lợi là khi thuốc hỗ trợ nhau tăng cường tác dụng. Tương tác bất lợi là làm giảm tác dụng của nhau, có khi gây ra độc tính. Nếu tương tác bất lợi ít thì có thể bỏ qua vì phần lợi mà thuốc đem đến quan trọng hơn. Nhưng cũng có những trường hợp quá hại, không thể chấp nhận được, ảnh hưởng đến sức khỏe, khiến bệnh tình trở nên nặng hơn, thậm chí tử vong. Khi đề cập đến phần hại của tương tác, cần quan tâm đến những điều sau: Sự tương tác làm giảm tác dụng của thuốc Một thuốc muốn có tác dụng cần phải được hấp thu vào máu. Nếu lượng thuốc được hấp thu ít hay thời gian để thuốc vào đến máu kéo dài thì tác dụng của thuốc sẽ bị giảm đi. Tại dạ dày, độ acid dịch vị có ảnh hưởng đến sự hấp thu của một số loại thuốc. Vì vậy, các thuốc trung hòa acid dạ dày thường dùng trong các chứng đau do thừa acid dạ dày như hydroxyd aluminum, hydroxyd magnesium hay thuốc ức chế sự bài tiết dịch vị cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine hay thuốc ức chế bơm proton (kết quả là ức chế bài tiết dịch vị) omeprazole, rabeprazole, pantoprazole; tất cả các thuốc này làm giảm sự hấp thu của những thuốc kháng viêm không steroid (ibuprofen, meloxicam,tenoxicam, piroxicam, diclofenac...) và cả amoxcyclin, tetracyclin. Những thuốc có khả năng tạo một màng bao phủ niêm mạc đường tiêu hoá như sucralfat, bismuth để trị viêm loét dạ dày hay smecta trị tiêu chảy cũng ngăn cản sự hấp thu của các thuốc dùng chung với nó, vì lớp màng nhầy này vừa có tác dụng bảo vệ niêm mạc nhưng lại cũng ngăn cản thuốc không cho thấm vào các mao mạch trong đường tiêu hóa. Lại có khi các thuốc uống cùng với nhau xảy ra phản ứng tạo thành phức hay tủa làm sự hấp thu của thuốc bị giảm đi. Như tetracyclin khi uống chung với các thuốc chứa calci hay sắt sẽ làm giảm rõ rệt sự hấp thu của kháng sinh này lẫn thuốc kèm theo. Vì vậy không nên uống tetracyclin với sữa hay uống chung với các thuốc chứa calci, sắt. Nếu xảy ra sự tương tác bất lợi giữa hai loại thuốc đều cần thiết thì nên uống cách nhau 2 - 3 giờ. Tác dụng của thuốc bị giảm cũng có khi là do các thuốc dùng chung có tác dụng đối nghịch nhau. Chẳng hạn: acetylcystein là thuốc có tác dụng long đờm, giúp dễ ho khạc để làm thông thoáng đường hô hấp, nếu dùng chung với một thuốc giảm ho dextromethorphan thì bệnh nhân sẽ không giảm ho nữa, như vậy sẽ mất tác dụng của thuốc long đờm. Sự phối hợp này có thể rất nguy hiểm cho trẻ nhỏ vì các bé chưa biết khạc, đờm nhớt sẽ ứ lại không thoát ra được khỏi đường hô hấp, sẽ làm tắc và nhiễm khuẩn nặng hơn. Ngay cả các loại vitamin, mà đa số mọi người đều nghĩ là bổ cũng có thể làm ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc khác. Nếu dùng liều cao vitamin C có thể làm mất tác dụng của vitamin B12 khi dùng chung. Vitamin B6 làm mất tác dụng của levodopa trong điều trị bệnh Parkinson. Tương tác làm tăng độc tính của thuốc Tác dụng phụ của thuốc có thể tăng lên khi dùng chung với một thuốc khác. Chẳng hạn: paracetamol là một thuốc giảm đau hạ sốt rất hay dùng, nhưng độc với gan. Tính độc này tăng lên khi dùng chung với isoniazid. Vì vậy, bệnh nhân lao khi đang được điều trị với isoniazid thì phải thận trọng khi dùng paracetamol. Các thuốc chống động kinh barbituric, phenytoin cũng làm tăng độc tính ở gan của paracetamol. Thuốc aspirin do làm giảm sự kết tập tiểu cầu nên khi dùng chung với thuốc chống đông máu warfarin, clopidogrel sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu. Các thuốc kháng viêm không steroid có phản ứng phụ là viêm loét dạ dày, nếu phối hợp với nhau sẽ gây xuất huyết tiêu hóa. Khi dùng chung erythromycin với lovastatin sẽ dễ làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Tương tác có lợi Khi dùng các thuốc có chứa sắt, nếu dùng thêm vitamin C sẽ tăng hấp thu sắt. Đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường mà dùng thêm sâm thì sẽ làm tăng tác dụng hạ đường máu (vì vậy cần giảm liều thuốc điều trị đái tháo đường). Sự tương tác thuốc nói chung rất phức tạp. Nhưng trong điều trị vẫn phải cần đến phối hợp thuốc. Do đó, người thầy thuốc sẽ cân nhắc liều dùng sao cho phối hợp thuốc là có lợi hay giảm thiểu tối đa tác dụng phụ. Bệnh nhân không nên tự ý dùng thuốc hay kết hợp thuốc mà phải có chỉ định của thầy thuốc mới được dùng. BS. NGÔ VĂN TUẤN
I. Định nghĩa các thuật ngữ liên quan đến Cảnh giác Dược 1. Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) Chương trình giám sát thuốc của tổ chức y tế thế giới đưa ra một định nghĩa về phản ứng có hại của thuốc như sau (WHO, 1972): “ Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng độc hại, không được định trước, xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hay chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi một chức năng sinh lý. Định nghĩa này không bao gồm các trường hợp thất bại trị liệu, quá liều, lạm dụng thuốc, không tuân thủ và sai sót trong trị liệu ” Phản ứng có hại của thuốc có thể dự đoán được (nghĩa là có thể kiểm soát, có thể tránh được hoặc không) hoặc không thể dự đoán được; nó có thể xảy ra thường xuyên hoặc không thường xuyên đối với một thuốc hay nhiều thuốc mà hậu quả của nó có thể nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng. Việc phát hiện nhanh những phản ứng có hại phụ thuộc vào thời gian xử trí và công tác tổ chức hệ thống Cảnh giác Dược. 2. Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE) AE là bất kỳ một biến cố nào xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc nhưng không nhất thiết do phác đồ điều trị bằng thuốc gây ra, đồng nghĩa có thể không có mối liên hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố. Như vậy biến cố bất lợi bao gồm những ảnh hưởng do thuốc gây ra (ADR) và do cách dùng thuốc (giảm liều, quá liều, ngừng điều trị ... ) 3. Tác dụng phụ (TDP) Là tác dụng không định trước của một chế phẩm thuốc xảy ra ở liều thường dùng ở người và liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc. Như đã biết, tác dụng kháng cholinergic của các thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây ra các tác dụng phụ như khô miệng, táo bón, bí tiểu tiện. Tuy nhiên, tác dụng phụ không hoàn toàn có hại mà trong một số trường hợp có thể có lợi và trở thành tác dụng điều trị chính. Giả sử một bệnh nhân bị trầm cảm và hội chứng ruột kích thích gây tiêu chảy. Lúc này, việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng sẽ có lợi ích với tác dụng kháng cholinergic của thuốc ngoài tác dụng chống trầm cảm. II. Phân loại ADR 1. Phân loại theo mức độ nặng Mức độ nặng để lượng giá các triệu chứng và có tính chủ quan, thay đổi tuỳ đối tượng. Theo Tangrea et al (1991), có 3 loại: - Nhẹ: Gây ảnh hưởng ít, giảm khi điều trị triệu chứng. - Trung bình: Gây khó chịu, ảnh hưởng đến sinh hoạt, chỉ thuyên giảm một phần khi điều trị triệu chứng. - Nặng: Ngăn cản sinh hoạt, không giảm khi điều trị triệu chứng. Hoặc một cách phân loại khác theo ECDEU (The Early Clinical Drug Evaluation Program): - Nhẹ: Triệu chứng xảy ra không làm thay đổi chức năng sống bình thường của bệnh nhân. - Trung bình:Triệu chứng ảnh hưởng đến chức năng sống nhưng không nguy hiểm. - Nặng: Triệu chứng gây nguy hiểm đến tính mạng, làm ảnh hưởng nghiêm trọng chức năng sống hoặc làm mất hết năng lực. (Assenzo and Sho, 1982). Nhìn chung, cách phân loại theo mức độ nặng thường dựa vào khả năng cần phải có sự thay đổi trong dùng thuốc và mức độ ADR cần phải xử trí. Bảng 1. Phân loại ADR theo mức độ
Biến cố bất lợi nghiêm trọng của thuốc [serious adverse event - SAE]: là các biến cố có hại dẫn đến một trong những hậu quả - Tử vong. - Đe dọa tính mạng. - Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện. - Để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn. - Gây dị tật bấm sinh ở thai nhi. - Các hậuquả tương tự khác. 2. Phân loại theo thời gian khởi phát Thời gian khởi phát được tính từ khi dùng thuốc lần cuối cho đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên (Hoigne et al, 1990) - Cấp : 0-60 phút (chiếm 4,3%). - Bán cấp : 1- 24 giờ (86,5%). - Muộn : 1 ngày – nhiều tuần (3,5%). 3. Phân loại theo tần suất xảy ra ADR Bảng 2. Phân loại theo tần suất xảy ra ADR
4. Phân loại ADR theo tác dụng dược lý (Rawlins & Thompson 1977) Năm 1977, Rawlins và Thompson đề nghị cách phân loại ADR thành loại A và loại B, và sau đó để dễ nhớ hơn, xếp thành loại A (Augmented – Quá mức) và loại B (Bizarre – Lạ thường) (1981) Loại A (augmented – Quá mức) Các phản ứng loại A bao gồm những đáp ứng bình thường và gia tăng phản ứng không mong muốn với thuốc, chiếm khoảng 75% các phản ứng có hại. Ví dụ, digoxin làm chậm nhịp tim phụ thuộc liều, nhưng tác dụng này trở thành một phản ứng có hại nếu nhịp tim quá chậm. Các phản ứng loại A bao gồm đáp ứng dược lý tăng thêm quá mức tại vị trí tác dụng (như tác dụng hạ đường huyết quá mức của sulfonylurea), tác dụng dược lý mong muốn xảy ra tại một vị trí tác động khác (như đau đầu do giãn mạch não khi dùng nitroglycerin), và tác dụng dược lý thứ phát (như tác dụng hạ huyết áp tư thế đứng do phenothiazin). Các phản ứng này thường phụ thuộc liều, dự đoán được và thường phát hiện được trước khi thuốc ra thị trường. Tuy nhiên, có một số tác dụng xảy ra muộn như tác dụng gây ung thư hoặc tác dụng có hại trên hệ sinh sản. Ví dụ ung thư âm đạo ở con gái có mẹ dùng diethylstilbestrol (DES) trong thai kỳ. Loại B (bizzare – Lạ thường) Các phản ứng loại B không liên quan đến tác dụng dược lý đã biết của thuốc, thường do cơ chế miễn dịch hoặc di truyền. Phản ứng loại B thường không liên quan đến liều, có thể xảy ra ở liều rất thấp. Mặc dù hiếm, nhưng khi xảy ra thường đột ngột, gây bệnh nặng hoặc tử vong. Ví dụ, phản ứng miễn dịch như shock phản vệ với penicilin, thiếu máu bất sản với cloramphenicol hay tăng thân nhiệt ác tính với thuốc gây mê. Với tính chất như vậy, các phản ứng loại B thường dẫn đến việc thuốc bị rút khỏi thị trường. Bảng 3. Điểm khác biệt chính giữa phản ứng loại A và loại B
Mặc dù cách phân loại như trên đơn giản, một số phản ứng có hại không thể xếp vào một trong hai loại vừa nêu. Các phân loại khác sau đó được đề nghị thêm, gồm loại C (chronic – mạn tính), là phản ứng chỉ xảy ra sau một thời gian điều trị lâu dài, liên quan đến liều lượng và thời gian và loại D (delayed – chậm), là phản ứng xuất hiện sau khi đã ngừng điều trị trong một thời gian. Loại cuối là loại E (end of use – ngừng sử dụng), liên quan đến việc ngừng thuốc đột ngột (Aronson 1992). Mặc dù cách phân loại này mở rộng hơn, nhưng lại phụ thuộc vào các đặc điểm về cơ chế và thời gian. Trong một số tài liệu khác, người ta thêm vào loại F (Failure of efficacy) – Mất hiệu lực. Đây là phản ứng xảy ra do hiệu lực của thuốc, hoặc có thể do thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng. Ví dụ như: sự đề kháng kháng sinh; thuốc điều trị hạ áp không kiểm soát được huyết áp… Các phân loại này được đề cập trong bảng 4. Bảng 4. Phân loại theo tính chất dược lý mở rộng
Hiện nay, còn thêm một loại thứ 7 là loại G (genetic/genomic) liên quan đến di truyền (Aronson, 2002). |
